30 de Julio de 2020
Fuente: alsnewstoday.com
Las dosis bajas de Aldesleukina de Clinigen , una inmunoterapia utilizada en ciertos tipos de cáncer, aumentaron de manera segura el número y la función de las células T reguladoras (Tregs ), un tipo de célula inmunitaria que mantiene a otros bajo control, en personas con Esclerosis Lateral Amiotrófica según los datos de un ensayo clínico en fase 2.
Los resultados, que también mostraron una caída en los niveles de un biomarcador de actividad de la enfermedad, resaltaron el potencial de la aldesleucina para suprimir las reacciones inmunes excesivas y detener la progresión de la enfermedad en pacientes con ELA.
El estudio, "Ciclos repetidos de 5 días de dosis bajas de aldesleukina en la Esclerosis Lateral Amiotrófica (IMODALS): un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 2a ", se publicó en la revista Lancet EBioMedicine . Fue realizado por un consorcio de científicos clínicos y de laboratorio de Francia, Reino Unido, Italia y Suecia.
La aldesleukina, desarrollada originalmente por Novartis y ahora comercializada por Clinigen bajo la marca Proleukin , es una inmunoterapia aprobada para tratar ciertos tipos de cáncer.
Es una versión de laboratorio de interleucina 2 (IL-2), una molécula de señalización inmune conocida por desempeñar un papel clave en la supervivencia y función de Tregs. Las tregs actúan como reguladores negativos y cierran las respuestas inmunes e inflamatorias excesivas desencadenadas por otras células inmunes, manteniendo un equilibrio inmunológico saludable.
En particular, un estudio anterior mostró que un cambio hacia un aumento en las células inmunes proinflamatorias en detrimento de Tregs estaba relacionado con la gravedad y la progresión de la ELA.
Cuando se administra a dosis mucho más bajas que las utilizadas para el tratamiento del cáncer, la aldesleucina puede aumentar el número de Tregs y funcionar en personas con ciertos trastornos autoinmunes e inflamatorios. Por lo tanto, dosis bajas de aldesleukina pueden retrasar la progresión de la enfermedad y disminuir la gravedad de la enfermedad en pacientes con ELA.
El ensayo de fase 2 pivotal, de centro único, controlado con placebo, llamado IMODALS ( NCT02059759 ), fue diseñado para evaluar la seguridad y los efectos de la aldesleucina en dosis bajas en 36 personas con ELA.
Los participantes, reclutados en el Centro de referencia de Esclerosis Lateral Amiotrófica de Montpellier, en Francia, fueron asignados aleatoriamente para recibir una inyección debajo de la piel de cualquiera de las dos dosis de aldesleukina o un placebo, durante cinco días consecutivos cada mes, durante tres meses. Los pacientes fueron seguidos y evaluados durante tres meses después del tratamiento.
El objetivo principal de IMODALS fue evaluar los cambios relacionados con la dosis en la frecuencia, el número total y la función de Tregs. Los objetivos secundarios incluyeron medidas de seguridad y cambios en los niveles de CCL2 y cadena ligera de neurofilamentos (NFL), dos biomarcadores de actividad de la enfermedad, así como en el funcionamiento de la vida diaria, a través de la escala de calificación funcional de ALS .
El análisis exploratorio evaluó los cambios en las moléculas de señalización asociadas con funciones proinflamatorias o inmunorreguladoras en las células inmunes asociadas con la progresión de la ELA.
La edad media de los participantes osciló entre 54 y 57 años en los tres grupos y habían vivido con la enfermedad durante aproximadamente dos años; El 69% de ellos eran hombres. Se realizaron evaluaciones predefinidas en todos los pacientes, excepto uno que se perdió la última visita debido a la imposibilidad de viajar.
Los resultados mostraron que el ensayo cumplió su objetivo principal, con ambas dosis de aldesleukina resultando en un aumento significativo, dependiente de la dosis, en la frecuencia y los números de Treg, en comparación con un placebo.
Este aumento, sostenido durante un mes después del tratamiento, se acompañó con un aumento en la función supresora de Tregs, lo que sugiere una capacidad mejorada para controlar las respuestas inmunes excesivas que contribuyen al daño de las células nerviosas en la ELA.
En particular, los pacientes en el grupo de placebo mostraron una tendencia "a perder la frecuencia o la función Treg durante el mismo período de tiempo", escribieron los investigadores.
"Este doble beneficio de ‘más Tregs’ y ‘mejores Tregs’ indica que la terapia de dosis bajas [aldesleukin] es completamente funcional en pacientes con ELA", dijo Timothy Tree, MD, PhD, uno de los autores principales del estudio de la King’s College London’s School of Inmunología y Ciencias Microbianas , dijo en un comunicado de prensa de King’s College .
"Además, esta respuesta se relacionó con la dosis de [aldesleukina], con niveles más altos de Tregs en los participantes que recibieron la dosis más alta", agregó Tree.
Además, el tratamiento con aldesleukina condujo a un aumento significativo en los niveles de moléculas asociadas con las funciones inmunorreguladoras, lo que sugiere un cambio general hacia la supresión inmune.
También hubo una caída significativa, dependiente de la dosis, en los niveles de CCL2, que generalmente son altos en pacientes con ELA. En contraste, mientras que los niveles de NFL mostraron un aumento solo en el grupo placebo, las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas.
No se encontraron diferencias significativas en el funcionamiento de los pacientes entre los grupos. La ausencia de tales diferencias en los niveles y el funcionamiento de la NFL de los participantes puede deberse a una gran variabilidad dentro de los grupos y a la posible insensibilidad de estas medidas para cambiar en un corto período de tratamiento, anotó el equipo.
Ambas dosis de aldesleukina fueron bien toleradas, siendo la mayoría de los eventos adversos (efectos secundarios) de gravedad leve a moderada y sin informes de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. Los efectos secundarios no graves, incluidas las reacciones en el lugar de la inyección y los síntomas similares a los de la gripe, ocurrieron con mayor frecuencia en los grupos de aldesleukina que en el grupo de placebo.
Estos hallazgos sugirieron que la aldesleukina puede tener un "impacto terapéutico en la desaceleración de la progresión de la enfermedad de ALS", escribieron los investigadores.
Los datos respaldaron el uso de la dosis más alta de Aldesleukina en el ensayo multicéntrico de Fase 2 MIROCALS controlado con placebo ( NCT03039673 ), que actualmente evalúa la seguridad y la efectividad de 18 meses de tratamiento con dosis bajas de aldesleukina en 300 pacientes con ELA recién diagnosticados.
Se espera que MIROCALS termine en septiembre de 2021, y se esperan resultados más adelante ese año.
Aldesleukin recientemente recibió la designación de medicamento huérfano por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Para el tratamiento de (ELA).