Fuente: alsnewstoday.com
El tratamiento con la terapia celular NurOwn puede retrasar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) para aquellos con una variación específica en el gen UNC13A que está relacionado con un alto riesgo de la enfermedad.
Merit Cudkowicz , MD, jefe de neurología del Hospital General de Massachusetts, compartió los hallazgos en la Conferencia Clínica y Científica de la Asociación de Distrofia Muscular (MDA) de 2022, en una presentación titulada » Relación de los genes de la ELA y los polimofismos de un solo nucleótido con los resultados clínicos en Ensayo clínico de ELA de fase 3 de NurOwn ”. La investigación fue dirigida por BrainStorm Cell Therapeutics , la empresa que desarrolla NurOwn.
NurOwn está hecho de células madre mesenquimales (MSC) recolectadas de la médula ósea de un paciente, que se cultivan en el laboratorio y maduran en células que producen grandes cantidades de factores neurotróficos, moléculas de señalización que promueven el crecimiento y la supervivencia de las células nerviosas. Estas células luego se devuelven al paciente a través de una inyección en el canal espinal.
La seguridad y la eficacia de NurOwn se evaluaron en el ensayo clínico de fase 3 BTC-002 ( NCT03280056 ), en el que participaron 189 personas con ELA de progresión rápida. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a NurOwn o un placebo, administrados directamente en el canal espinal cada dos meses para un total de tres inyecciones. Luego fueron seguidos durante 28 semanas, unos siete meses.
El objetivo principal del estudio fue evaluar el número de «respondedores» al tratamiento, definido en base a los cambios en la Escala de calificación funcional de ALS revisada (ALSFRS-R), una medida de la gravedad de la enfermedad. Los que respondieron fueron aquellos que mostraron al menos una tasa de disminución de 1,25 puntos más lenta en sus puntajes ALSFRS-R que en las 12 semanas previas al ensayo.
Los datos de primera línea del ensayo mostraron que la proporción de respondedores no fue significativamente diferente entre los pacientes que recibieron NurOwn en comparación con los que recibieron un placebo, aunque se observaron algunas tendencias prometedoras entre los pacientes con enfermedad temprana.
Si bien la ELA no es en sí misma una enfermedad genética, se sabe que una serie de variaciones genéticas aumentan el riesgo de desarrollarla o afectan la velocidad a la que progresa. En el ensayo de fase 3, 124 participantes, 63 con NurOwn y 61 con placebo, se sometieron a análisis genéticos.
“Este es uno de los primeros estudios que prospectivamente, en ELA, recolecta ADN y tiene mutaciones genéticas preespecificadas” para analizar, dijo Cudkowicz.
Se descubrió que alrededor de dos tercios (62 %) de los participantes del análisis albergaban una variante asociada con la ELA en el gen UNC13A , llamada rs12608932. Un par de estudios recientes mostraron que esta variación hace que el gen UNC13A sea más susceptible a la desregulación por la actividad anormal de TDP-43.
En ALS, la proteína TDP-43, que normalmente se encuentra en el núcleo, forma grumos anormales en el citoplasma. La falta resultante de TDP-43 en el núcleo puede generar problemas cuando se «lee» el gen UNC13A , particularmente en personas que portan la variante rs12608932. Como resultado, las células nerviosas producen menos proteína UNC13A, que es importante para mantener la salud de las sinapsis (conexiones entre los nervios).
Dado que todos tienen dos copias del gen UNC13A , una de cada padre, cada persona puede tener cero, una o dos copias de la variante rs12608932. Investigaciones anteriores han demostrado que los pacientes con ELA que portan al menos una copia de esta variante tienden a tener un tiempo de supervivencia más corto, observándose los peores resultados en personas con dos copias.
Los investigadores examinaron la tasa de respondedores en función de la presencia de la variante rs12608932.
Los resultados mostraron que no hubo diferencias en las tasas de respuesta en la población general en el estudio genético (41 % para NurOwn frente a 26 % para el placebo). Las tasas de respuesta también fueron similares entre los pacientes sin la variante rs12608932 (29 % frente a 25 %) y en aquellos con dos copias de la variante (22 % frente a 20 %), aunque Cudkowicz señaló que los análisis estaban limitados por la pequeña cantidad de pacientes con cualquiera de los genotipos.
Sin embargo, en el grupo que llevaba una copia de la variante rs12608932, la tasa de respuesta fue significativamente mayor entre los pacientes que recibieron NurOwn en comparación con los que recibieron un placebo (65 % frente a 29 %).
Muchos participantes del estudio tenían puntajes ALSFRS-R bajos (es decir, enfermedad relativamente avanzada) al comienzo del estudio. Entre estos, Cudkowicz dijo que es posible que haya un «efecto de piso»; esencialmente, si los síntomas ya están avanzados, puede ser difícil detectar alguna mejora con el tratamiento.
Cuando se excluyeron del análisis los pacientes con una puntuación de 25 o menos al comienzo del estudio, los resultados mostraron que la tasa de respuesta para todos los genotipos (portadores o no portadores) que recibieron NurOwn se mantuvo igual. Sin embargo, los grupos de placebo con cero o dos copias tuvieron respuestas más bajas que cuando se incluyó a la población general”.
“Nuestros resultados sugieren que el tratamiento con NurOwn puede influir en la progresión de la enfermedad en pacientes con ELA que poseen este alelo de riesgo y proporciona una base para una mayor caracterización genética en ensayos clínicos”, concluyeron los investigadores.
Cudkowicz señaló que se necesita más investigación para comprender la conexión mecánica entre las variantes de UNC13A y la respuesta al tratamiento con NurOwn. Dichos estudios “recién están comenzando”, dijo.
Cudkowicz dijo que los resultados resaltan la importancia de recopilar datos genéticos en los ensayos clínicos de ELA. Los análisis de los investigadores no identificaron diferencias en la respuesta al tratamiento según las variantes vinculadas a la ELA en otros genes, incluidos CAMTA1, MOBP y ZNF512B , aunque Cudkowicz enfatizó que, en muchos análisis, la cantidad de pacientes incluidos era pequeña.